原發(fā)性血小板增多癥

原發(fā)性血小板增多癥(primary throbocythemia)是骨髓增生性疾病，其特征為出血傾向及血栓形成，是指外周血液中血小板數(shù)量超過(guò)正常血小板計(jì)數(shù)的上限400×109/L，功能也不正常，骨髓巨核細(xì)胞過(guò)度增殖。由于本病常有反復(fù)出血，故也名為出血性血小板增多癥，發(fā)病率不高，多見(jiàn)40歲以上者，主要病理生理特點(diǎn)有：克隆性，反應(yīng)性或繼發(fā)性，家族性或遺傳性，治療仍有待解決。

癥狀

起病緩慢、臨床表現(xiàn)輕重不一，約20%的患者，尤其年輕人起病時(shí)無(wú)癥狀，偶因驗(yàn)血或發(fā)現(xiàn)脾腫大而確診。輕者僅有頭昏、乏力；重者可有出血及血栓形成。出血常為自發(fā)性，可反復(fù)發(fā)作，約見(jiàn)于2/3的病倒，以胃腸道出血常見(jiàn)，也可有鼻衄、齒齦出血、血尿、皮膚粘膜瘀斑，但紫癜少見(jiàn)。血栓發(fā)生率較出血少。國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)30%有動(dòng)脈或靜脈血栓形成。肢體血管栓塞后，可表現(xiàn)肢體麻木、疼痛，甚至壞疽，也有表現(xiàn)紅斑性肢痛病。脾及腸系膜血管栓塞可致腹痛、嘔吐。肺、腦、腎栓塞引起相應(yīng)臨床癥狀。脾腫大占80%，一般為輕到中度。少數(shù)病人有肝腫大。

病因

(一)發(fā)病原因
血小板增多
原發(fā)性血小板增多癥是由單個(gè)異常多能干細(xì)胞克隆性增殖引起的疾病，致病巨核細(xì)胞數(shù),平均巨核細(xì)胞數(shù)容量增多,血小板生或可達(dá)正常速率的15倍。
干細(xì)胞的疾病
經(jīng)G6PD同工酶檢查證實(shí)本病也為多能干細(xì)胞的克隆性疾病，導(dǎo)致骨髓巨核細(xì)胞持續(xù)明顯增殖，血小板生成增多，加上脾和肝儲(chǔ)存血小板的釋放，但血小板壽命大多正常。
血小板功能缺陷
粘附及聚集功能減退，血小板第三因子降低，5-羥色胺減少以及釋放功能異常，部分病人尚有凝血機(jī)制不正常，毛細(xì)血管脆性增加，因血小板過(guò)多，活化的血小板產(chǎn)生血栓素，易引起血小板的聚集和釋放反應(yīng)，可微血管內(nèi)形成血栓，晚期可有脾臟和其他臟器的髓外造血。
(二)發(fā)病機(jī)制
克隆本質(zhì)的建立是因?yàn)樵谝粋€(gè)此病女性病例的紅細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)的一個(gè)同工酶，表現(xiàn)為G-6-PD兩種類(lèi)型“A”和“B”的雜合子，在另一個(gè)患者的紅系和粒系祖細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了同樣的異常，本病主要表型表達(dá)在巨核-血小板系的原因不明，可能與異常克隆對(duì)巨核-血小板系的調(diào)節(jié)因子存在優(yōu)勢(shì)反應(yīng)有關(guān)，也可能突變發(fā)生在分化主要傾向于巨核-血小板系的多能干細(xì)胞，組織學(xué)檢查和巨核細(xì)胞體外培養(yǎng)表明，本病骨髓中巨核細(xì)胞祖細(xì)胞的異常擴(kuò)增，患者骨髓和血液體外培養(yǎng)巨核細(xì)胞克隆形成單位(CFU-MEG)比正常人或繼發(fā)性血小板增多癥 對(duì)照明顯增多，可伴有CFU-MEG克隆大小的異常和核的核內(nèi)復(fù)制，在無(wú)外源生長(zhǎng)因子加入時(shí)也常有CFU-MEG的生長(zhǎng)，少數(shù)病例也伴有粒-單核細(xì)胞集落形成單位和紅細(xì)胞集落形成單位的增多。
當(dāng)巨核細(xì)胞數(shù)，平均巨核細(xì)胞容量均增高，血小板生成可達(dá)正常速率的15倍，血小板壽命通常正常，少數(shù)病例縮短可能系脾破壞血小板所致，血小板大量增多導(dǎo)致出血和血栓形成 的機(jī)制并不肯定，一般認(rèn)為血小板功能的異常是出血的主要原因，部分患者凝血因子減少可能為原因之一，血小板數(shù)量的顯著增多導(dǎo)致高聚集性血栓形成，血小板內(nèi)在缺陷表現(xiàn)為血小板內(nèi)5-羥色胺降低，血小板黏附功能降低，ADP和腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集功能降低等，本病巨核細(xì)胞增殖不僅在骨髓內(nèi)，而且可累及骨髓外組織，肝，脾等組織內(nèi)可出現(xiàn)巨核細(xì)胞系為主的增生灶，由于惡性程度較低，增長(zhǎng)速度較慢，肝，脾常呈中等度腫大，至今未發(fā)現(xiàn)與此病有關(guān)的外部致病因素。

預(yù)防

病人需經(jīng)常就診，監(jiān)測(cè)外周血象變化，及時(shí)調(diào)整用藥，并了解疾病演變過(guò)程，注意自我保護(hù)，防止外傷出血，服用小劑量腸溶阿司匹林，可降低血小板及血小板的聚集。

檢查

(一)血象
血小板計(jì)數(shù)多在100萬(wàn)～300萬(wàn)/mm3，最高達(dá)2000萬(wàn)/mm3，血片中血小板聚集成堆，大小不一，有巨大畸形變，偶也見(jiàn)到巨核細(xì)胞碎片及裸核，白細(xì)胞數(shù)可正?；蛟龈?，多在1萬(wàn)～3萬(wàn)/mm3，一般不超過(guò)5萬(wàn)/mm3，分類(lèi)以中性分葉核粒細(xì)胞為主，偶見(jiàn)幼粒細(xì)胞，30%的患者紅細(xì)胞數(shù)正常或輕度增多，形態(tài)大小不一，呈多染性，也可出現(xiàn)豪-膠小體及嗜堿性點(diǎn)彩，少數(shù)病人有反復(fù)出血而導(dǎo)致低色素性貧血，可有輕度貧血，血紅蛋白很少低于100g/L，有些患者血紅蛋白可以升高，但紅細(xì)胞容量正常，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分一般正常，偶有降低或增加。
(二)骨髓象
有核細(xì)胞尤其是巨核細(xì)胞顯著增生，原及幼巨核細(xì)胞增多，血小板聚集成堆，中性粒細(xì)胞的堿性磷酸活性增加，增生活躍或明顯活躍，巨核細(xì)胞系明顯增多，原始和幼稚巨核細(xì)胞均增加，以后者為著，巨核細(xì)胞可成叢出現(xiàn)，血小板常大量聚集成堆，大多數(shù)患者無(wú)細(xì)胞遺傳學(xué)的異常，有些病例出現(xiàn)異常染色體，若出現(xiàn)Ph染色體或bcr/abl融合基因則為慢性粒細(xì)胞白血病，這些已報(bào)道的病例雖然不具有慢性粒細(xì)胞白血病白細(xì)胞顯著增多和其他特點(diǎn)，但病程的發(fā)展更傾向于慢性粒細(xì)胞白血病，大多數(shù)病例死于加速期或急性變。
(三)出凝血試驗(yàn)
出血時(shí)間延長(zhǎng)，凝血酶原則消耗時(shí)間縮短，血塊退縮不良，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，凝血活酶生成障礙，血小板粘附功能及腎上腺素和ADP誘導(dǎo)的聚集功能均降低，但對(duì)膠原聚集反應(yīng)一般正常。
(四)血小板壽命
一般正常，有時(shí)輕度縮短，血小板功能可能降低，尤其腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集更明顯，也可以出現(xiàn)血小板聚集功能增強(qiáng)而發(fā)生自發(fā)性聚集。
(五)其他
出血時(shí)間可以正?；蜉p度延長(zhǎng)，凝血檢查常正常，有些病例血漿von Willebrand因子水平降低或亞單位結(jié)構(gòu)異常，其他血小板缺陷有致密體數(shù)減少和其內(nèi)容物ADP，ATP和5-羥色胺的降低(獲得性貯存池病)，α-腎上腺素能受體降低，膜凝血活性受損，環(huán)氧化酶活性降低，膜糖蛋白異常，F(xiàn)c受體增強(qiáng)，前列腺素D2受體降低等均有報(bào)道，但這些缺陷并沒(méi)有被證明與止血并發(fā)癥間的聯(lián)系，染色體檢查有21號(hào)長(zhǎng)臂缺失(21q-)，也有報(bào)告21號(hào)染色體長(zhǎng)臂大小不一的變異。
血尿酸和維生素B12常增高，部分患者出現(xiàn)假高鉀血癥與大量血小板破壞釋放鉀有關(guān)。
根據(jù)病情，臨床表現(xiàn)，癥狀，選擇做心電圖，B超，X線(xiàn)，CT，MRI，生化，肝，腎功能檢查。

治療

(一)治療
對(duì)無(wú)癥狀的原發(fā)性血小板增多癥是否采用降低血小板計(jì)數(shù)的治療仍有爭(zhēng)論。一般而言，很少有證據(jù)表明長(zhǎng)期降血小板治療能改善無(wú)癥狀患者的預(yù)后。與預(yù)防性降血小板治療無(wú)癥狀患者以防止止血并發(fā)癥發(fā)生存在爭(zhēng)論的情況相反，對(duì)有出血或血栓形成的患者降低血小板可以改善癥狀已有共識(shí)。患者有指、趾微血管缺血或腦血管缺血癥狀時(shí)，應(yīng)積極進(jìn)行降血小板治療。目標(biāo)為降低巨核細(xì)胞增殖和血小板的生成。
治療目的要求血小板減少至正?；蚪咏＃灶A(yù)防血栓及出血的發(fā)生。
1.骨髓抑制性藥物：白消安為常用有效的藥物，宜用小劑量，開(kāi)始4～6mg/d。如要求血小板快速下降可選用羥基脲2～4g/d，3～4天后減至1g/d。環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥，馬法蘭等都有效。當(dāng)血小板數(shù)下降或癥狀緩解后即可停藥。如有復(fù)發(fā)可再用藥。
2.放射核素磷(32P)：口服或靜脈注射，首次劑量0.08～0.11MBq，如有必要三月后再給藥一次。一般不主張應(yīng)用，因?yàn)檎T發(fā)白血病的可能。
3.血小板分離術(shù)：迅速減少血小板數(shù)量，改善癥狀。常用于胃腸道出血、妊娠及分娩、選擇性手術(shù)前。
4.干擾素：最近有人提出用α干擾素治療原發(fā)性血小板增多癥?？蓪?duì)巨核細(xì)胞生成抑制及血小板生存期縮短。劑量為3～5mu/d。
5.其他：應(yīng)用雙嘧達(dá)莫、阿司匹林、消炎痛可防止血小板聚集。有血栓形成者用肝素或雙香豆素類(lèi)抗凝藥。切脾是禁忌的。
(二)預(yù)后
主要死亡原因?yàn)橹匾鞴俚膰?yán)重出血和血栓形成。一些病例可轉(zhuǎn)化為慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓纖維化或真性紅細(xì)胞增多癥，并可轉(zhuǎn)為急性白血病。32P或烷化劑等化療藥物治療可能增加向白血病轉(zhuǎn)化。原發(fā)性血小板增多癥病人的生存曲線(xiàn)與年齡相同的正常人群相似，一般病人預(yù)后良好。

護(hù)理

在尋問(wèn)醫(yī)生的同時(shí)吃一些可以增加血小板的食物，這樣也有利于身體的康復(fù)。

并發(fā)癥

約30%患者并發(fā)動(dòng)脈或靜脈血栓形成，常累及肢體靜脈，亦可發(fā)生在肝，脾，腎，腸系膜及門(mén)靜脈等，心，腦，腎等器官栓塞者可有相應(yīng)臨床癥狀，20%無(wú)癥狀性脾梗塞，導(dǎo)致脾臟萎縮。