自然流產(chǎn)

自然狀態(tài)（非人為目的造成）發(fā)生的流產(chǎn)稱為自然流產(chǎn)。在所有臨床確認的妊娠中，自然流產(chǎn)的發(fā)生率約為15%。發(fā)生在12周以前的流產(chǎn)定義為早期流產(chǎn)，妊娠12周至不足28周的流產(chǎn)定義為晚期流產(chǎn)。據(jù)估計，在人類全部妊娠中，約75%以自然流產(chǎn)告終。其中，大部分胚胎在著床后很快就停止發(fā)育，僅表現(xiàn)為月經(jīng)過多或月經(jīng)延期，即早早孕流產(chǎn)。

癥狀

1.癥狀
(1)停經(jīng)：流產(chǎn)患者多數(shù)有明顯的停經(jīng)史，根據(jù)停經(jīng)時間的長短可將流產(chǎn)分為早期流產(chǎn)和晚期流產(chǎn)。
(2)陰道流血：在妊娠3個月內(nèi)流產(chǎn)者，絨毛和蛻膜分離，血竇開放，故早期流產(chǎn)者均有陰道流血，而且出血量往往較多，晚期流產(chǎn)者，胎盤已形成，流產(chǎn)過程與早產(chǎn)相似，胎盤繼胎兒分娩后排出，一般出血量不多。
(3)腹痛：早期流產(chǎn)開始陰道流血后宮腔內(nèi)存有血液，特別是血塊，刺激子宮收縮，呈持續(xù)性下腹痛，晚期流產(chǎn)則先有陣發(fā)性的子宮收縮，然后胎兒胎盤排出，故在陰道流血前即有腹痛。
2.臨床分型
根據(jù)臨床發(fā)展過程不同，臨床可以分為7種類型。
(1)先兆流產(chǎn)(threatened abortion)：是指妊娠物尚留宮腔內(nèi)，但出現(xiàn)流產(chǎn)的臨床癥狀，常見于早期妊娠，陰道出血不多，呈鮮紅色，若積于陰道較久，則呈褐色，多表現(xiàn)為點滴狀，可持續(xù)數(shù)天或幾周，腹痛癥狀可有可無，程度較輕，經(jīng)安胎處理可繼續(xù)妊娠，婦科檢查：宮口閉合，羊膜囊未破，子宮體大小與停經(jīng)月份相符，值得指出，有先兆流產(chǎn)史的孕婦常常與不良圍生結(jié)局有關(guān)，如早產(chǎn)，低體重兒，圍生兒死亡等。
(2)難免流產(chǎn)(inevitable abortion)：是先兆流產(chǎn)的繼續(xù)，妊娠難以持續(xù)，有流產(chǎn)的臨床過程，陰道出血時間較長，出血量較多，而且有血塊排出，陣發(fā)性下腹痛，或有羊水流出，婦科檢查：宮口開大，羊膜囊突出或已破裂，見有胚胎組織阻塞于宮頸管中，甚至露見于宮頸外口。
(3)不全流產(chǎn)(incomplete abortion)：流產(chǎn)時胎兒及部分胎盤組織排出，部分胎盤或整個胎盤仍留置在宮腔內(nèi)，稱為不全流產(chǎn)，妊娠8周前發(fā)生流產(chǎn)，胎兒胎盤成分多能同時排出;妊娠8～12周時，胎盤結(jié)構(gòu)已形成并密切連接于子宮蛻膜，流產(chǎn)物不易從子宮壁完全剝離，往往發(fā)生不全流產(chǎn)，由于宮腔內(nèi)有胚胎組織殘留，子宮不能很好地收縮，以致陰道出血較多，時間較長，易引起宮內(nèi)感染，婦科檢查：宮口已擴張，不斷有血性物外溢，有時可見胚胎組織堵塞于宮頸口或有部分胚胎組織排出于陰道內(nèi)，子宮小于正常妊娠天數(shù)。
(4)完全流產(chǎn)(complete abortion)：經(jīng)過先兆流產(chǎn)和難免流產(chǎn)的過程，胎兒胎盤組織短時間內(nèi)完全排出，陰道出血和腹痛停止，常常發(fā)生于妊娠8周以前，婦科檢查：宮頸口關(guān)閉，子宮接近正常大小。
(5)過期流產(chǎn)(missed abortion)：又稱稽留流產(chǎn)，系指胚胎死亡2個月以上未自然排出的流產(chǎn)，過期流產(chǎn)發(fā)生的確切原因尚不清楚，可能與雌，孕激素水平及子宮敏感性有關(guān);另外，與先兆流產(chǎn)過于積極保胎也有一定關(guān)系，有時胚胎實際上已死亡，卻還使用黃體酮等保胎藥物，抑制子宮收縮，以致胚胎稽留。
(6)習(xí)慣性流產(chǎn)(habitual abortion)：連續(xù)3次或3次以上的自然流產(chǎn)稱為習(xí)慣性流產(chǎn)，也有人將連續(xù)2次或2次以上者稱為復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion)，發(fā)生率約占總?cè)焉飻?shù)的1%，占自然流產(chǎn)數(shù)的15%，近年來，對習(xí)慣性流產(chǎn)的研究較多，主要集中在兩個方面，一是對習(xí)慣性流產(chǎn)的免疫發(fā)病機制和免疫防治的研究，二是對宮頸功能不全的診斷和治療。
(7)感染性流產(chǎn)(infected abortion)：是指流產(chǎn)合并生殖系統(tǒng)感染，各種類型的流產(chǎn)均可并發(fā)感染，包括選擇性或治療性的人工流產(chǎn)，但以不全流產(chǎn)，過期流產(chǎn)和非法墮胎為常見。

病因

胚胎染色體異常（20%）：
染色體異常是自然流產(chǎn)最常見的原因，國內(nèi)外文獻報道，在自然流產(chǎn)中，46%～54%與胚胎染色體異常有關(guān)，根據(jù)Warburton等總結(jié)，流產(chǎn)發(fā)生越早，胚胎染色體異常的頻率越高，染色體異常包括數(shù)量異常和結(jié)構(gòu)異常，在數(shù)量異常中染色三體居第1位，占52%，除1號染色三體未見報道外，各種三體均有發(fā)現(xiàn)，其中以13，16，18，21及22號染色體最常見，16三體約占1/3；第2位是45，X單體，約占19%，是僅次于三體的較常見的染色體異常，如能存活，足月分娩后即形成特納綜合征，三倍體常與胎盤的水泡樣變性共存，不完全水泡狀胎塊的胎兒可發(fā)育成三倍體或第16號染色體的三體，流產(chǎn)較早，少數(shù)存活，繼續(xù)發(fā)育后伴有多發(fā)畸形，未見活嬰，四倍體活嬰極少，絕大多數(shù)極早期流產(chǎn)，染色體異常結(jié)構(gòu)異常主要是染色體易位(3.8%)，嵌合體(1.5%)等，染色體倒置，缺失和重疊也見有報道。從流行病學(xué)角度看，流產(chǎn)發(fā)生率隨著婦女年齡的增加而升高，因此，有人認為胚胎染色體異常可能與孕婦年齡有關(guān)，但是已有研究表明，除了21三體與母體年齡較大有關(guān)外，其他三體與母親年齡無關(guān)。
母體因素（25%）：
(1)夫婦染色體異常：早在1960年，Schmiel等就已發(fā)現(xiàn)習(xí)慣性流產(chǎn)與夫婦染色體異常有關(guān)，國內(nèi)外文獻報道，習(xí)慣性流產(chǎn)者夫婦染色體異常發(fā)生頻率為3.2%，其中多見的是染色體相互易位，占2%，羅伯遜易位占0.6%，國內(nèi)資料證明，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦染色體異常發(fā)生頻率為2.7%。
(2)內(nèi)分泌因素：
①黃體功能不良：黃體中期孕酮峰值低于9ng/ml，或子宮內(nèi)膜活檢與月經(jīng)時間同步差2天以上即可診斷為黃體功能不良，高濃度孕酮可阻止子宮收縮，使妊娠子宮保持相對靜止?fàn)顟B(tài)；孕酮分泌不足，可引起妊娠蛻膜反應(yīng)不良，影響孕卵著床和發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)，孕期孕酮的來源有兩條途徑：一是由卵巢黃體產(chǎn)生，二是胎盤滋養(yǎng)細胞分泌，孕6～8周后卵巢黃體產(chǎn)生孕酮漸漸減少，之后由胎盤產(chǎn)生孕酮替代，如果兩者銜接失調(diào)則易發(fā)生流產(chǎn)，孕酮分泌不足與流產(chǎn)密切相關(guān)，在習(xí)慣性流產(chǎn)中有23%～60%的病例存在黃體功能不全。
②多囊卵巢：有人發(fā)現(xiàn)在習(xí)慣性流產(chǎn)中多囊卵巢的發(fā)生率可高達58%，而且其中有56%的患者LH呈高分泌狀態(tài)，現(xiàn)認為多囊卵巢高濃度的LH可能導(dǎo)致卵細胞第二次減數(shù)分裂過早完成，從而影響受精和著床過程。
③高催乳素血癥：高水平的催乳素可直接抑制黃體顆粒細胞增生及功能，高催乳素血癥的臨床主要表現(xiàn)為閉經(jīng)和泌乳，當(dāng)催乳素處于正常值上限時則可表現(xiàn)為黃體功能不全。
④糖尿?。篗ilis等的前瞻性研究表明，糖尿病患者妊娠早期(21天內(nèi))血糖控制良好者，流產(chǎn)的發(fā)生率與非糖尿病組無差異，但血糖控制不良者流產(chǎn)發(fā)生率可高達15%～30%，另外，妊娠早期高血糖可能是造成胚胎畸形的危險因素。
⑤甲狀腺功能：以往認為甲狀腺功能減退或亢進與流產(chǎn)有關(guān)，但是這一觀點一直存在爭議。
生殖器官解剖因素（20%）：
(1)子宮畸形：子宮畸形如單角子宮，雙角子宮，雙子宮，子宮縱隔等，可影響子宮血供和宮腔內(nèi)環(huán)境造成流產(chǎn)。
(2)Asherman綜合征：由宮腔創(chuàng)傷(如刮宮過深)，感染或胎盤殘留等引起宮腔粘連和纖維化，宮腔鏡下做子宮內(nèi)膜切除或黏膜下肌瘤切除手術(shù)也可造成宮腔粘連，子宮內(nèi)膜不足可影響胚胎種植，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，宮腔鏡有助于本征的診斷，Romer等用宮腔鏡對一組病例進行檢查，發(fā)現(xiàn)不全流產(chǎn)和過期流產(chǎn)后的病例宮腔粘連的發(fā)生率約為20%，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病例高達50%。
(3)宮頸功能不全：宮頸功能不全是導(dǎo)致中，晚期流產(chǎn)的主要原因，宮頸功能不全在解剖上表現(xiàn)為宮頸管過短或?qū)m頸內(nèi)口松弛，由于存在解剖上的缺陷,隨著妊娠的進程子宮增大，宮腔壓力升高，多數(shù)患者在中，晚期妊娠出現(xiàn)無痛性的宮頸管消退，宮口擴張，羊膜囊突出，胎膜破裂，最終發(fā)生流產(chǎn)，宮頸功能不全主要由于宮頸局部創(chuàng)傷(分娩，手術(shù)助產(chǎn)，剖宮，宮頸錐形切除，Manchester手術(shù)等)引起，先天性宮頸發(fā)育異常較少見；另外，胚胎時期接觸己烯雌酚也可引起宮頸發(fā)育異常。
(4)其他：子宮腫瘤可影響子宮內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致流產(chǎn)。
生殖道感染（15%）：有一些生殖道慢性感染被認為是早期流產(chǎn)的原因之一，能引起反復(fù)流產(chǎn)的病原體往往是持續(xù)存在于生殖道而母體很少產(chǎn)生癥狀，而且此病原體能直接或間接導(dǎo)致胚胎死亡，生殖道逆行感染一般發(fā)生在妊娠12周以前，過此時期，胎盤與蛻膜融合，構(gòu)成機械屏障，而且隨著妊娠進程，羊水抗感染力也逐步增強，感染的機會減少。
(1)細菌感染：布魯菌屬(Brucella)和弧菌屬(campylobacter)感染可導(dǎo)致動物(牛，豬，羊等)流產(chǎn)，但在人類還不肯定，有人認為李司忒菌(Listeria monocytogens)與相關(guān)性流產(chǎn)有一定的關(guān)系，但缺乏確切的證據(jù)。
(2)沙眼衣原體(chlamydia trachomatis)：文獻報道，妊娠期沙眼衣原體感染率為3%～30%，但是否直接導(dǎo)致流產(chǎn)尚無定論。
(3)支原體：流產(chǎn)患者宮頸及流產(chǎn)物中支原體的陽性率均較高，血清學(xué)上也支持人支原體(mycoplasma hominis)和解脲支原體(ureaplasma urealyticlum)與流產(chǎn)有關(guān)。
(4)弓形蟲(toxoplasma)：弓形蟲感染引起的流產(chǎn)是散發(fā)的，與習(xí)慣性流產(chǎn)的關(guān)系尚未完全證明。
(5)病毒感染：巨細胞病毒(cytomegalovirus)經(jīng)胎盤可累及胎兒，引起心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)畸形，致死或流產(chǎn)，妊娠前半期單純皰疹(herpes simplex)感染流產(chǎn)發(fā)生率可高達70%，即使不發(fā)生流產(chǎn)，也易累及胎兒，新生兒，妊娠初期風(fēng)疹病毒(rubella virus)感染者流產(chǎn)的發(fā)生率較高，人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染與流產(chǎn)密切相關(guān)，Temmerman等報道，HIV-1抗體陽性是流產(chǎn)的獨立相關(guān)因素。
免疫因素（10%）：免疫因素引起的流產(chǎn)特別是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，習(xí)慣性流產(chǎn)可分為2種，即自身免疫型和同種免疫型，自身免疫型通?？蓮幕颊唧w內(nèi)檢出各種自身抗體，主要是抗磷脂抗體，同種免疫型患者經(jīng)病因篩查，排除常見的病因，故又稱不明原因性習(xí)慣性流產(chǎn)；此類主要與妊娠期生理防護性免疫反應(yīng)不良，免疫抑制因子或封閉因子不足有關(guān)，最終胚胎遭受免疫損傷，導(dǎo)致流產(chǎn)。
(1)自身免疫型：自身免疫型習(xí)慣性流產(chǎn)主要與患者體內(nèi)抗磷脂抗體(antiphospholipide antibody)有關(guān)，部分患者同時可伴有血小板減少癥和血栓栓塞現(xiàn)象，這類病人可稱為早期抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipide antibody syndrome)，另外，自身免疫型習(xí)慣性流產(chǎn)還與其他自身抗體有關(guān)?？沽字贵w的成分：抗磷脂抗體是一種自身免疫性抗體，其中包括狼瘡抗凝因子(LAC)，抗心磷脂抗體(ACL)，抗磷脂酰絲氨酸抗體(APSA)，抗磷脂酰肌醇抗體(APIA)，抗磷脂乙醇胺抗體(APEA)及抗磷脂酸抗體(APAA)等，在多種自身免疫病中可以同時檢出幾種抗體；其中以抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝因子最具代表性和臨床意義，抗心磷脂抗體有3種類型：IgG，IgA，IgM；其中以IgG最具臨床意義。
(2)同種免疫型：現(xiàn)代生殖免疫學(xué)認為，妊娠是成功的半同種移植過程，孕婦由于自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生一系列的適應(yīng)性變化，從而對宮內(nèi)胚胎移植物表現(xiàn)出免疫耐受，而不發(fā)生排斥反應(yīng)，使妊娠得以繼續(xù)。易感基因或單體：近年來，有學(xué)者認為習(xí)慣性流產(chǎn)患者可能存在易感基因或單體，根據(jù)遺傳學(xué)理論推斷，人類基因組中存在臨床的易感基因或單體；而且，這種易感基因或單體可能存在于HLA復(fù)合體內(nèi)或與其緊密連鎖的其他基因，含有流產(chǎn)易感基因或單體的母體對胚胎抗原呈低反應(yīng)狀態(tài)，不能刺激母體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生封閉因子，各國學(xué)者報道的易感基因或單體存在的位點或部位有所差異，這可能與HLA的種族特異性有關(guān)。
(3)子宮局部免疫：目前研究表明，正常妊娠時子宮蛻膜局部出現(xiàn)明顯的適應(yīng)性反應(yīng)，NK細胞亞群發(fā)生表型轉(zhuǎn)換，即從CD56 CD16-型(殺傷型)為主轉(zhuǎn)換成CD56 CD16 型(分泌型)為主，分泌型NK細胞可以分泌一些細胞因子，如TGF-β等，這些細胞因子對子宮局部的免疫調(diào)節(jié)，起著免疫營養(yǎng)或免疫抑制作用，我們研究發(fā)現(xiàn)，習(xí)慣性流產(chǎn)患者子宮局部生理性免疫反應(yīng)不足，NK細胞仍然以殺傷型為主，這可能直接與該病發(fā)病有關(guān)。
其他因素（8%）：
(1)慢性消耗性疾?。航Y(jié)核和惡性腫瘤常導(dǎo)致早期流產(chǎn)，并威脅孕婦的生命，高熱可導(dǎo)致子宮收縮；貧血和心臟病可引起胎兒胎盤單位缺氧；慢性腎炎，高血壓可使胎盤發(fā)生梗死。
(2)營養(yǎng)不良：嚴重營養(yǎng)不良直接可導(dǎo)致流產(chǎn)，現(xiàn)在更強調(diào)各種營養(yǎng)素的平衡，如維生素E缺乏也可造成流產(chǎn)。
(3)精神，心理因素：焦慮，緊張，恐嚇等嚴重精神刺激均可導(dǎo)致流產(chǎn)，近來還發(fā)現(xiàn)，噪聲和振動對人類生殖也有一定的影響。
(4)吸煙，飲酒：近年來育齡婦女吸煙，飲酒，甚至吸毒的人數(shù)有所增加；這些因素都是流產(chǎn)的高危因素，孕期過多飲用咖啡也增加流產(chǎn)的危險性，尚無確切的依據(jù)證明使用避孕藥物與流產(chǎn)有關(guān)，然而，有報道宮內(nèi)節(jié)育器避孕失敗者，感染性流產(chǎn)發(fā)生率有所升高。
(5)環(huán)境毒性物質(zhì)：
①汞：汞可以以金屬汞，無機汞和有機汞化合物的形式存在，汞的致畸作用在動物實驗中已經(jīng)得到證實，畸形表現(xiàn)為發(fā)育不良及眼睛缺陷，此外還可以表現(xiàn)為唇腭裂，肋骨融合和頜面畸形，對職業(yè)接觸汞的人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其自然流產(chǎn)，死產(chǎn)和先天性缺陷的發(fā)生率較對照組高1倍，汞致畸和導(dǎo)致流產(chǎn)的機制可能與損傷遺傳物質(zhì)有關(guān)，汞可與核蛋白結(jié)合引起染色體改變，還可以使細胞內(nèi)的自由基增多導(dǎo)致DNA分子損傷，亦可引起細胞紡錘體的損害而影響細胞的正常分裂。
②鎘：鎘對子代的發(fā)育有明顯的不利影響，妊娠期動物接觸鎘，可引起胚胎吸收，死亡和各種畸形，畸形發(fā)生率最高的部位為顱腦，四肢和骨骼，鎘對胚胎的毒性作用機制與鎘抑制細胞生長和分裂有關(guān)，主要是抑制DNA和蛋白質(zhì)的合成，它可以阻斷胸腺嘧啶核苷摻入，DNA中，減少DNA的合成，可能是抑制了胸腺嘧啶核苷激活酶活性的結(jié)果。
③鉛：鉛可通過胎盤影響胎兒，大量動物實驗表明，鉛可使實驗動物的胎仔發(fā)生畸形，主要為神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，鉛對人類的致畸作用也很明顯，孕婦接觸過量的鉛，可引起胎兒流產(chǎn)和死亡，亦可導(dǎo)致子代出生缺陷發(fā)生率的升高，鉛的致畸機制可能與以下作用有關(guān)：對生殖細胞DNA和染色體的損傷作用；損傷細胞的紡錘體，影響細胞的有絲分裂；進入線粒體影響三羧酸循環(huán)；鉛引起子宮肌肉的興奮，導(dǎo)致流產(chǎn)。
④砷：動物實驗表明，缺砷可影響動物的生長及生殖，高濃度的砷有致畸作用，畸胎的種類有中樞神經(jīng)缺陷，眼睛缺陷，唇腭裂椎體融合等，無機砷化物可使母乳含砷量增高，亦可通過胎盤引起胎兒畸形及流產(chǎn)，其致畸及引起流產(chǎn)的機制是干擾了臟層卵黃囊的發(fā)育。
⑤氯丁二烯：致胚胎死亡。
⑥乙烯基氯：導(dǎo)致流產(chǎn)與畸形發(fā)生率增加。
⑦滴滴涕(dichloro-diphenyl-trichloro-ethane，DDT)：均可使自然流產(chǎn)與低體重兒的發(fā)生率增加。流產(chǎn)的病因歸納如圖1。
發(fā)病機制
在正常情況下，各種帶負電荷的磷脂位于細胞膜脂質(zhì)雙層的內(nèi)層，不被免疫系統(tǒng)識別；一旦暴露于機體免疫系統(tǒng)，即可產(chǎn)生各種抗磷脂抗體，抗磷脂抗體不僅是一種強烈的凝血活性物質(zhì)，激活血小板和促進凝血，導(dǎo)致血小板聚集，血栓形成；同時可直接造成血管內(nèi)皮細胞損傷，加劇血栓形成，使胎盤循環(huán)發(fā)生局部血栓栓塞，胎盤梗死，胎死宮內(nèi)，導(dǎo)致流產(chǎn)，近來的研究還發(fā)現(xiàn)，抗磷脂抗體可能直接與滋養(yǎng)細胞結(jié)合，從而抑制滋養(yǎng)細胞功能，影響胎盤著床過程。
目前已知在這一免疫調(diào)節(jié)過程中，滋養(yǎng)細胞HLA-G抗原表達可能起著十分重要的作用，另外，在正常妊娠的母體血清中，存在一種或幾種能夠抑制免疫識別和免疫反應(yīng)的封閉因子(blocking factors)，也稱封閉抗體(blocking antibody)，以及免疫抑制因子，而習(xí)慣性流產(chǎn)患者體內(nèi)則缺乏這些因子，因此，使得胚胎遭受母體的免疫打擊而排斥。
1.封閉因子：封閉因子是一組IgG型抗配偶淋巴細胞毒抗體，一般認為，封閉因子既可直接作用于母體淋巴細胞，又可與滋養(yǎng)細胞表面特異性抗原結(jié)合，從而阻斷母兒之間的免疫識別和免疫反應(yīng)，封閉母體淋巴細胞對滋養(yǎng)細胞的細胞毒作用，還有認為封閉因子可能是一種抗獨特型抗體，直接針對T淋巴細胞或B淋巴細胞表面特異性抗原受體(BCR/TCR)，從而防止母體淋巴細胞與胚胎靶細胞起反應(yīng)，在體外，封閉因子可以抑制混合淋巴細胞反應(yīng)(MLR)。
2.HLA抗原：幾十年來，同種免疫型習(xí)慣性流產(chǎn)與HLA抗原相容性的關(guān)系一直存有爭議，近年來的觀察發(fā)現(xiàn)，HLA-G抗原在習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)病中可能具有重要作用，另外，在習(xí)慣性流產(chǎn)的易感基因或單體上的研究上也取得了一定的進展。HLA-G：早在20世紀(jì)70年代，就有學(xué)者提出習(xí)慣性流產(chǎn)可能與夫婦HLA抗原的相容性有關(guān)，認為，在正常妊娠過程中夫婦或母兒間HLA抗原是不相容的，胚胎所帶的父源性HLA抗原可以刺激母體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生封閉因子，對HLA抗原相容性的研究主要涉及HLA-Ⅰ類抗原分子的A，B位點以及HLA-Ⅱ類抗原分子的DR，DQ位點，然而，經(jīng)過20余年的研究，目前尚難定論HLA抗原相容和習(xí)慣性流產(chǎn)的確切關(guān)系，近年來，隨著分子生物學(xué)檢測水平的提高，人們更多地發(fā)現(xiàn)，習(xí)慣性流產(chǎn)患者夫婦或母兒間不一定存在HLA相容性增大的現(xiàn)象，但是，發(fā)現(xiàn)HLA-G抗原的表達可能參與習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)病。一般認為滋養(yǎng)細胞本身并不表達經(jīng)典的HLA-Ⅰ類抗原分子，近年來，多數(shù)學(xué)者已證明滋養(yǎng)細胞可以表達一類非經(jīng)典的HLA-Ⅰ抗原，該抗原能與W6/32和β2m抗體特異性結(jié)合，其分子量較低，這種HLA-Ⅰ類抗原現(xiàn)已命名為HLA-G抗原，實驗觀察到滋養(yǎng)細胞表達HLA-G的水平是隨著妊娠的進程而逐漸下降的，說明HLA-G基因的表達是受胚外組織調(diào)控的，目前認為，滋養(yǎng)細胞表達HLA-G抗原的主要作用是調(diào)節(jié)子宮胎盤局部的免疫反應(yīng)，HLA-G能夠引起抑制性免疫反應(yīng)，這種反應(yīng)對胎兒具有保護性作用，能夠抑制母體免疫系統(tǒng)對胎兒胎盤的攻擊，雖然已有學(xué)者提出，習(xí)慣性流產(chǎn)可能與滋養(yǎng)細胞HLA-G表達異常有關(guān)；但是，其確切機制尚不清楚，有待進一步研究。

預(yù)防

流產(chǎn)給婦女帶來心身兩方面的損傷，許多經(jīng)歷過流產(chǎn)的婦女為此憂心忡忡，擔(dān)心再次懷孕時是否還會流產(chǎn)，她們非常關(guān)心的問題是“流產(chǎn)可以預(yù)防嗎?”實際上，絕大多數(shù)的流產(chǎn)是可以預(yù)防的，預(yù)防流產(chǎn)的發(fā)生要注意以下幾方面：
1.懷孕的年齡要適當(dāng)：早婚早育者因身體發(fā)育不成熟容易引起流產(chǎn)，懷孕時年齡過大也會因生殖功能衰退，染色體發(fā)生突變而造成流產(chǎn)，最佳的生育年齡一般在23～28歲。
2.如果暫時沒有懷孕的打算，應(yīng)采取避孕措施，避免意外懷孕后人工流產(chǎn)對子宮的損傷。
3.當(dāng)流產(chǎn)發(fā)生后不要急于再次懷孕，應(yīng)間隔半年以上，使子宮得到完全恢復(fù)，全身的氣血得以充盛后再懷孕，否則身體尚未完全恢復(fù)就懷孕容易導(dǎo)致流產(chǎn)的再次發(fā)生，欲速則不達。
4.懷孕前先到醫(yī)院做體檢，尤其是以往有流產(chǎn)史者，更應(yīng)做全面檢查，若發(fā)現(xiàn)有某方面的疾病，先進行治療，待疾病治愈后再懷孕，有子宮畸形的有些可手術(shù)治療，糾正畸形；有風(fēng)疹病毒，弓形蟲，單純皰疹感染，應(yīng)先治療，待各項檢查轉(zhuǎn)陰后再懷孕；有黃體功能不足，甲狀腺功能亢進，嚴重貧血，糖尿病等疾病也應(yīng)先控制病情再作懷孕的打算；宮頸裂傷者應(yīng)先做子宮頸管修補手術(shù)；宮頸內(nèi)口松弛造成的流產(chǎn)應(yīng)在懷孕14～16周時作宮頸內(nèi)口環(huán)扎術(shù)以預(yù)防流產(chǎn)的發(fā)生。
5.懷孕后避免接觸有毒物質(zhì)，如水銀，鉛，鎘，DDT，放射線等，如工作環(huán)境須長期接觸這些物質(zhì)的，可申請調(diào)換工種；避免劇烈運動，登高，滑倒，站立過久，穿高跟鞋，避免粗暴的性生活；不要抽煙，喝酒；少吃或不吃煎炸，辛辣等刺激性食物及海帶，綠豆，薏米等過于寒涼的食物；保持良好的心態(tài)，避免緊張不安，焦慮，抑郁，過度興奮等不良情緒刺激，盡量不看太過刺激的書籍，電視，電影和戲劇；同時家屬應(yīng)給予孕婦充分的理解，支持，鼓勵及熱情的幫助，使孕婦保持精神上的安寧和愉快。
6.懷孕前后應(yīng)避免接觸貓，狗，鳥等寵物，以免感染弓形蟲；避免不潔性交而感染支原體，衣原體，單純皰疹病毒，淋病，梅毒等。

檢查

1.染色體異常
主要根據(jù)胚胎染色體和夫婦雙方外周血染色體核型分析，以明確是胚胎的染色體異常，還是父源性或母源性的染色體異常。
2.內(nèi)分泌功能檢查
臨床上主要根據(jù)患者月經(jīng)周期情況，基礎(chǔ)體溫，全套性激素測定，子宮內(nèi)膜活檢以及甲狀腺功能和血糖檢測等，以了解是否存在黃體功能不全或其他內(nèi)分泌疾病，黃體功能不全的實驗室診斷依據(jù)為：子宮內(nèi)膜活檢顯示子宮內(nèi)膜發(fā)育落后于月經(jīng)周期天數(shù)2天或以上。
(1)孕激素：黃體期測定24小時尿孕二醇，正常值為6～22μmol/24h尿，小于下限者為黃體功能不全，黃體期血清孕二醇峰值為20.7～102.4nmol/L，低于16nmol/L者為黃體功能不全，妊娠后孕激素水平持續(xù)升高，孕7周為(76.4±23.7)nmol/L，8周為(89.2±24.6)nmol/L，9～12周為(18.6±40.6)nmol/L，13～16周為(142.0±4.0)nmol/L，值得指出，孕酮測定個體差異較大，而且每天不同時間測定其值也存在變異，故測定值只能作為參考，孕激素水平低下易發(fā)生流產(chǎn)，有報道，孕酮單一指標(biāo)測定預(yù)測宮內(nèi)胎兒存活的敏感性和特異性均為88%，Hahlin等報道，83%的自然流產(chǎn)患者存在血清黃體酮值低，黃體酮水平低于31.2nmol/L則提示胚胎已死亡。
(2)HCG：一般妊娠后8～9天在母血中即可測出HCG，隨著妊娠的進程，HCG逐漸升高，早孕期HCG倍增時間為48小時左右，孕8～10周達高峰，血清β-HCG值低或呈下降趨勢，提示可能發(fā)生流產(chǎn)，表2為妊娠時間現(xiàn)血清β-HCG及超聲的關(guān)系。
(3)人胎盤催乳素(HPL)：HPL分泌與胎盤功能密切相關(guān)，妊娠6～7周時血清HPL正常值為0.02mg/L，8～9周為0.04mg/L，HPL低水平常常是流產(chǎn)的先兆。
(4)宮頸黏液：如涂片中見到羊齒狀結(jié)晶，提示預(yù)后不良。
(5)陰道細胞學(xué)檢查：陰道涂片中見有絨毛合體細胞，流產(chǎn)的發(fā)生率幾乎達到100%；因此，此法可以預(yù)測流產(chǎn)的轉(zhuǎn)歸，一旦出現(xiàn)此種細胞宜及早終止妊娠，合體細胞在涂片上的特點是：細胞大小不等，胞質(zhì)嗜堿性，含有不同數(shù)目的深染色細胞核，常被紅細胞和白細胞包圍。
(6)甲狀腺素和血糖測定：甲狀腺功能低下和亢進均易發(fā)生流產(chǎn)，核素測定游離T3和T4有助于孕期甲狀腺功能的判斷，正?？崭寡侵禐?.9mmol/L，異常時應(yīng)進一步做糖耐量試驗，排除糖尿病。
3.感染有關(guān)檢查
應(yīng)包括弓形蟲(TOXO)，巨細胞病毒(CMV)，沙眼衣原體(CT)，人支原體和解脲支原體(MH，UU)等的檢查。
4.免疫檢查
(1)自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)：患者排除胚胎及夫婦外周血染色體核型，生殖道感染，內(nèi)分泌及生殖器官解剖等異常情況，自身抗體檢測陽性，常有2種情況：①抗磷脂抗體(ACL,LCA)陽性；②抗核抗體(ANA)和可抽提核抗原抗體(ENA)陽性。
(2)同種免疫型(不明原因性)習(xí)慣性流產(chǎn)：
①經(jīng)染色體，解剖，內(nèi)分泌和感染等方面病因篩查未見有任何異常。
②各種自身抗體陰性。
③封閉抗體缺乏，微量淋巴細胞毒試驗(LCT)陰性，單向混合淋巴細胞培養(yǎng)(MLC)+抑制試驗表明為增殖抑制明顯降低。
B超檢查
目前應(yīng)用較為廣泛，對流產(chǎn)的鑒別診斷和確定流產(chǎn)的類型的實際價值，一般妊娠5周后宮腔內(nèi)即可見到孕囊光環(huán),為圓形或橢圓形的無回聲區(qū)，有時由于著床過程中的少量出血，孕囊周圍可見環(huán)形暗區(qū)，此為早孕雙環(huán)征，孕6周后可見胚芽聲像，并出現(xiàn)心管搏動，孕8周可見胎體活動，孕囊約占宮腔一半，孕9周可見胎兒輪廓，10周孕囊?guī)缀跽紳M整個宮腔，孕12周胎兒出現(xiàn)完整形態(tài)，不同類型的流產(chǎn)及其超聲圖像特征也有所差別，可幫助鑒別診斷。
1.先兆流產(chǎn)聲像圖特征：
①子宮大小與妊娠月份相符；
②少量出血者孕囊一側(cè)見無回聲區(qū)包繞；
③出血多者宮腔有較大量的積血，有時可見胎膜與宮腔分離，胎膜后有回聲區(qū)；
④孕6周后可見到正常的心管搏動。
2.難免流產(chǎn)聲像圖特征：
①孕囊變形或塌陷；
②宮頸內(nèi)口開大，并見有胚胎組織阻塞于宮頸管內(nèi)，羊膜囊未破者可見到羊膜囊突入宮頸管內(nèi)或突出宮頸外口；
③心管搏動多已消失。
3.不全流產(chǎn)聲像圖特征：
①子宮較正常妊娠月份??；
②宮腔內(nèi)無完整的孕囊結(jié)構(gòu)，代之以不規(guī)則的光團或小暗區(qū)；
③心管搏動消失。
4.完全流產(chǎn)聲像圖特征：
①子宮大小正?；蚪咏?；
②宮腔內(nèi)空虛，見有規(guī)則的宮腔線，無不規(guī)則光團。

治療

(一)治療
除了完全流產(chǎn)一般無須特殊處理外，其他類型的流產(chǎn)應(yīng)根據(jù)其臨床情況做處理。
1.先兆流產(chǎn)
(1)先兆流產(chǎn)處理原則：
①向患者講明先兆流產(chǎn)的原因，只有胚胎發(fā)育正常，保胎才有可能成功。
②若胚胎發(fā)育異常則不宜安胎治療。
③胚胎發(fā)育正常應(yīng)針對原因積極保胎。
(2)常用安胎措施：
①休息鎮(zhèn)靜：患者應(yīng)臥床休息，禁止性生活，精神過分緊張者可使用對胎兒無害的鎮(zhèn)靜藥，如苯巴比妥(魯米那)0.03～0.06g，3次/d，加強營養(yǎng)，保持大便通暢。
②應(yīng)用黃體酮或HCG：黃體功能不足者，可用黃體酮20mg，每天或隔天肌注1次，也可使用HCG以促進孕酮合成，維持黃體功能，用法為1000U，每天肌注1次，或2000U，隔天肌注1次。
③其他藥物：維生素E為抗氧化劑，有利孕卵發(fā)育，每天100mg口服，基礎(chǔ)代謝率低者可以服用甲狀腺素片，1次/d，每次40mg。
④出血時間較長者，可選用無胎毒作用的抗生素，預(yù)防感染，如青霉素等。
2.難免流產(chǎn)
難免流產(chǎn)的處理原則為及早清宮。
(1)孕12周內(nèi)可行刮宮術(shù)或吸宮術(shù)，術(shù)前肌注縮宮素10U。
(2)孕12周以上，可先靜脈滴注縮宮素促使胚胎組織排出，出血多者可行刮宮術(shù)。
(3)出血多伴休克者，應(yīng)在糾正休克的同時清宮。
(4)清宮術(shù)后應(yīng)詳細檢查刮出物，注意胚胎組織是否完整，必要時做病理檢查或胚胎染色體分析。
(5)術(shù)后應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，出血多者可使用肌注縮宮素以減少出血。
3.不全流產(chǎn)
不全流產(chǎn)的處理原則如下：
(1)一旦確診，無合并感染者應(yīng)立即清宮。
(2)出血多者并伴休克者，應(yīng)在抗休克的同時行清宮術(shù)。
(3)出血時間短，量少或已停止，但是并發(fā)感染者，應(yīng)在控制感染后再做清宮術(shù)。
(4)刮宮標(biāo)本應(yīng)送病理檢查。
(5)術(shù)后常規(guī)使用抗生素。
4.完全流產(chǎn)
確診為完全流產(chǎn)者，可不必處理，若不能明確診斷，應(yīng)按不全流產(chǎn)處理，以再次刮宮為宜。
5.過期流產(chǎn)
處理較為困難，胚胎死亡后，胎盤溶解，產(chǎn)生的凝血活酶不斷地進入母體血液循環(huán)，促進微血管內(nèi)凝血，消耗大量的凝血因子，死亡的胚胎在體內(nèi)停留越久，發(fā)生凝血功能障礙的可能性越大，故過期流產(chǎn)一經(jīng)確診就應(yīng)當(dāng)在做好各項檢查及術(shù)前準(zhǔn)備的條件下盡快排空宮腔。
6.習(xí)慣性流產(chǎn)
根據(jù)不同病因進行處理。
7.流產(chǎn)感染
如出血不多，應(yīng)在抗生素控制感染后清宮；如出血多或給予大量抗生素未能控制感染，則可用卵圓鉗夾出宮內(nèi)容物，不宜用刮匙搔刮宮腔以免感染擴散，必要時可切除子宮。
(二)預(yù)后
先兆流產(chǎn)的預(yù)后主要取決于胚胎發(fā)育是否正常，其次是導(dǎo)致流產(chǎn)的各種因素能否及時控制，對于胚胎染色體異常以及胚胎畸形，流產(chǎn)是一種自然淘汰的選擇過程；而對于非胚胎原因的流產(chǎn)，如黃體功能不足，子宮畸形及宮頸功能不全等因素，若能得以糾正，則預(yù)后良好，因此，先兆流產(chǎn)預(yù)后判斷對臨床處理有一定的指導(dǎo)意義，B超檢查對先兆流產(chǎn)的預(yù)后判斷有很大的幫助。

護理

根據(jù)醫(yī)生的建議合理飲食。

并發(fā)癥

1.大出血：是難免流產(chǎn)或不全流產(chǎn)最常見的并發(fā)癥，嚴重大出血可導(dǎo)致出血性休克。
2.感染：各種類型的流產(chǎn)均可合并感染，但發(fā)生在不全流產(chǎn)者較多，常合并盆腔炎，腹脹炎，全身感染及感染性休克。